同日三篇《自然》！科學家們發(fā)現(xiàn)全新致癌機制

m.cx1133.com 2019-10-10 16:22

　　來源：學術(shù)經(jīng)緯

　　今日，最新一批《自然》論文如期上線。其中，我們看到有3篇論文都涉及了同一個話題，介紹了RNA剪接與癌癥之間的關(guān)系。在今天的這篇文章中，藥明康德內(nèi)容團隊也將與各位讀者分享其中的內(nèi)容。

　　意外的非編碼DNA

　　先來說說RNA剪接。在分子生物學中，這指的是在基因轉(zhuǎn)錄成RNA后，將內(nèi)含子切除，將剩余的外顯子拼接在一起的過程。只有通過正確的RNA剪接，才能形成正確的mRNA。先前，文化+界+都市人們找到了一種叫做SF3B1的蛋白質(zhì)，并發(fā)現(xiàn)它在癌癥中是最容易突變的RNA剪接因子。在第一項研究中，紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）與福瑞德·哈金森癌癥研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）共同領(lǐng)導的一支團隊探索了SF3B1的致病機理。

　　由于SF3B1對生成正常RNA的重要性，在研究中，科學家們招募了數(shù)百名患有不同癌癥的病人，并尋找他們體內(nèi)的RNA變異。在分析后，他們發(fā)現(xiàn)在SF3B1出現(xiàn)突變的患者體內(nèi)，BRD9基因轉(zhuǎn)錄成的RNA出現(xiàn)了異常——在其序列中，出現(xiàn)了一段來自非編碼DNA的序列。

　　額外多出一段序列后，BRD9編碼的蛋白產(chǎn)物自然無法正常工作。研究人員們進一步發(fā)現(xiàn)，BRD9是一種重要的抑癌蛋白。一旦它失去功能，就會導致葡萄膜黑色素瘤（uveal melanoma），慢性淋巴細胞白血病，以及胰腺癌等疾病。

　　找到原因后，研究人員們利用CRISPR技術(shù)，對BRD9基因進行了編輯，防止它在RNA剪接的過程中出錯，此外，他們也使用了反義核苷酸的方法，阻斷非編碼DNA的序列進入mRNA。這兩種方法都取得了很好的效果，能夠抑制突變細胞的增殖，也能縮小小鼠體內(nèi)的腫瘤體積。盡管這還處于極為早期的研發(fā)階段，卻給我們指明了一種潛在的治療方案。

▲用CRISPR技術(shù)矯正錯誤的RNA剪接，可以縮小小鼠的腫瘤（圖片來源：參考資料[1]）

　　“我們知道許多遺傳突變會導致癌癥。SF3B1里的突變，也與許多癌癥類型有很強的關(guān)聯(lián)。但過去，我們不知道為什么SF3B1突變?nèi)绱祟l繁，也不知道如何找到治療方案，”本研究的通訊作者之一Robert Bradley教授說道：“由于測序技術(shù)，計算能力，以及CRISPR基因組工程學的突破，我們發(fā)現(xiàn)了SF3B1導致癌癥的原因，也找到了潛在抑制腫瘤進展的方法。”

　　“暗物質(zhì)”里的致癌突變

　　另外兩項研究里，科學家們則在人類基因組的“暗物質(zhì)”中找到了致癌突變。這里的暗物質(zhì)，指的同樣是DNA的“非編碼區(qū)域”。

　　“非編碼DNA占據(jù)了我們基因組的98%。它不編碼蛋白質(zhì)，因此非常難以研究，也經(jīng)常被人忽略，”其中一項研究的負責人Lincoln Stein教授說道：“通過仔細地分析這些區(qū)域，我們發(fā)現(xiàn)了一個DNA字母的變化，能夠驅(qū)動許多種不同的癌癥。”

　　具體來看，這兩支研究團隊找到的突變出現(xiàn)在一種叫做U1-snRNA的小核RNA上。在正常的情況下，U1-snRNA的作用是通過堿基配對，識別5’ 剪接位點。出現(xiàn)突變后，原本的A-U配對會錯誤地變成C-G配對，形成全新的剪接產(chǎn)物。更糟糕的是，由于U1-snRNA參與到了許多RNA的剪接，大量基因都會受其影響。它不但會讓抑癌基因失活，還會激活一些致癌基因！從臨床上看，U1-snRNA的突變與肝癌以及慢性淋巴細胞白血病也有著很強的關(guān)聯(lián)性。