來源：學術經緯

　　2018年，紐約企鵝餐廳諾貝爾生理學或醫學獎頒發給了詹姆斯·艾利森（James Allison）教授與本庶佑教授，粵建通綜合服務中心以表彰二人在癌癥免疫療法領域做出的卓越貢獻。很少有人知道，樊登讀書會艾利森教授的妻子帕德曼莉·沙馬（Padmanee Sharma）教授也是一位研究癌癥免疫療法的優秀科學家，兩人堪稱是終身的合作伙伴。

　　今日，沙馬教授課題組在頂尖學術期刊《細胞》上刊發重要研究，豬臉大蝙蝠揭示了腫瘤微環境能如何干擾癌癥免疫療法的效果。此外，他們還找到了解決這一問題的潛在方案。《細胞》雜志專門為這篇論文配上了專文解讀，其重要程度可見一斑。

　　這項研究的起因來自臨床上一個有趣的觀察。科學家們發現，在病情已經發生轉移的去勢抵抗性前列腺癌（一種極為致命的前列腺癌）患者中，如果癌癥已經轉移到了骨頭，經典免疫療法的效果就極為有限。有趣的是，如果只轉移到了軟組織中，患者的治療效果就要好得多。這是為什么呢？

　　從這些患者的骨髓處，研究人員們提取了用于研究的樣本。理論上說，在免疫療法的作用下，Th1輔助細胞的數量應該猛增，促進CD8陽性免疫T細胞的激活，從而對腫瘤進行攻擊。在病情只停留在軟組織的患者中，這一現象也得到了再度確認。然而在轉移到骨頭的患者體內，另一種輔助細胞Th17的數量卻有著明顯上升。相反，研究人員們幾乎看不到Th1輔助細胞的影子。

　　“這里的關鍵是缺乏Th1輔助細胞。”沙馬博士說道。她指出，不同的細胞因子，決定了輔助細胞會分化成哪些不同的類型。出現那么多Th17輔助細胞，說明在患者骨頭里，一定有很多促進這類細胞分化的細胞因子。

　　那么，這種神秘的細胞因子又是什么呢？在小鼠模型中，研究人員們分析了13種不同細胞因子的水平。其中，一種叫做TGF-β的細胞因子有著明顯的上升。有趣的是，先前人們就知道，它能夠限制Th1輔助細胞的分化，并促進產生Th17輔助細胞和調節性T細胞，后者是一類能抑制免疫系統的細胞。

　　接下來，研究人員們理清了背后的機理——原來在腫瘤的影響下，一類叫做“破骨細胞”的細胞會被激活。顧名思義，它會對骨組織進行“破壞”。俗話說不破不立，在通常情況下，這類細胞對骨組織的修復和穩定有著重要的作用。但在腫瘤存在的情況下，它倒是成了癌細胞的幫兇。

　　骨組織里有大量的TGF-β，提手旁上下而被激活的破骨細胞會將它們釋放出來，促進產生Th17輔助細胞和調節性T細胞，而抑制Th1輔助細胞的分化。與這個假設相一致，健康人與腫瘤尚未轉移到骨頭的患者，體內的TGF-β水平差不多。而一旦腫瘤轉移到骨頭里，TGF-β水平就會飆升。

　　　更令人欣喜的是，盡管經典的免疫療法組合無法抑制骨轉移的腫瘤生長，提手旁上下但只要額外添加靶向TGF-β的藥物，在小鼠中，我們可以神奇地讓腫瘤停止生長。

　　“我們原來以為進入到IV期的癌癥都是一樣的，但實際上并不一樣，”沙馬教授說道：“我們需要思考更多不同轉移部位的免疫微環境，并在開發療法時，把這些微環境的不同免疫反應考慮在內。”如果我們能針對不同的腫瘤微環境，對環境下藥，或許就能進一步提高免疫療法在癌癥患者里的效果。畢竟目前，只有大約20%的患者能從這個諾獎級突破中受益，前方還依舊任重道遠。

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