浙江大學聯合發文,揭示腸道疾病背后關鍵蛋白修飾
來源:學術經緯
今日,布莉安娜愛珍娜最新一期《科學》雜志如約上線。在本期雜志中,來自浙江大學,相見故明月多倫多大學(University of Toronto),以及多倫多圣米歇爾醫院(St。 Michael’s Hospital)的一支聯合團隊為我們帶來了一項關于腸道疾病的新研究。它有望揭示炎癥性腸病(inflammatory bowel disease)背后的秘密。

炎癥性腸病是幾種腸道疾病的總稱,其中最為人所知的便是克羅恩病與潰瘍性結腸炎了。罹患這些疾病的患者數量并不少,而且會出現腹瀉,便血等癥狀,嚴重引起身體不適。在長期發病之下,它還有惡化成結直腸癌的風險。
目前,科學家們認為炎癥性腸病與身體的免疫功能息息相關。其中,NOD1和NOD2兩種蛋白在腸道的免疫反應里扮演了重要角色。作為一類蛋白受體,相見故明月它們能夠識別微生物分泌的代謝產物,從而喚起腸道的免疫反應,對抗感染。而一旦NOD1/2發生突變,功能失調,就會引起嚴重的免疫疾病和炎癥反應。
先前,科學家們已經發現了NOD1和NOD2蛋白上的諸多突變,并發現了它們與炎癥性腸病之間的關聯。然而,這些突變為何會致病,卻一直沒有得到詳細的解答。這正是本篇論文的亮點所在。
![▲抑制NOD1/2的S-棕櫚酰?(圖B),會影響它們的正常膜定位(圖片來源:參考資料[1])](http://n.sinaimg.cn/tech/crawl/21/w550h271/20191025/75f6-ihmipqw4011529.jpg)
首先,這支團隊發現,NOD1與NOD2會發生“S-棕櫚酰?”(S-palmitoylation)修飾。通過往蛋白質上添加特定的脂質分子,這種修飾能夠改變蛋白質的細胞內定位。而如果抑制這種修飾,NOD1/2蛋白就會失去正常的細胞膜定位,分布在細胞質中。這與突變NOD1/2蛋白的定位如出一轍。后續的一些研究也表明,S-棕櫚酰?修飾對于NOD1/2的正常細胞定位和功能是不可或缺的。
那么,是什么酶催化了NOD1/2的S-棕櫚酰?修飾呢?研究人員們篩選了與NOD1/2相互作用的蛋白,并找到了一種叫做ZDHHC5的蛋白。它不僅與NOD1/2有著共同的細胞定位,而且通過RNA干擾的方式抑制其表達后,果然會影響到NOD1/2的修飾,海賊王之逆天唯武并讓其細胞定位出現紊亂。綜合這些結果,研究人員們在論文中指出,ZDHHC5介導了NOD1/2的轉錄后修飾,并能影響其定位與功能。
![▲抑制ZDHHC5蛋白的表達,就會影響NOD1蛋白的定位(圖片來源:參考資料[1])](http://n.sinaimg.cn/tech/crawl/765/w479h286/20191025/1ac0-ihmipqw4011577.jpg)
值得一提的是,在許多炎癥性腸病中,突變的NOD2蛋白,其S-棕櫚酰?修飾都會出現嚴重的減少,幅度可達70%-90%。這項發表在《科學》上的研究,從分子機制上給出了解釋——由于它們無法正確定位到細胞膜上,從而影響到了其調控免疫反應的功能,引發疾病。
“我們的發現指出了棕櫚酰?修飾的潛在重要性。太多或太少,都會影響炎癥反應,”本研究的通訊作者之一Gregory D。 Fairn教授說道:“現在的問題在于,清華附中數字校園我們能否對這一過程進行微調,tk時代有朝一日為多種炎癥性疾病帶來治療方案。”





